Master Protocols – studiedesign for testing av flere intervensjoner

 

Klinisk praksis skal bygge på kunnskap av høy kvalitet. Standardmetoden for å generere denne kunnskapen har vært en serie av kliniske utprøvninger der de nødvendige momentene utforskes ett etter ett. Dette er tidkrevende, kostbart og krever inkludering av mange pasienter. «Master protocols» er en videreutvikling som gjør det mulig å studere flere intervensjoner i ett og samme studieopplegg og med færre forsøkspersoner. Dermed kan nye behandlinger raskere komme til godkjenning og eventuelt tas i bruk. Masterprotokoller egner seg godt når mange spørsmål må besvares effektivt og på kort tid, for eksempel ved pandemier. Flere av Covid-19-studiene som er i gang, bygger på masterprotokollprinsippet.

Masterprotokoller kan deles inn i tre hovedtyper; «umbrella»-, «basket»- og «platform»-studier. Les mer om de tre hovedtypene i artiklene Systematic review of basket trials, umbrella trials, and platform trials: a landscape analysis of master protocols (Trials 2019) og The changing face of clinical trials: Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both (New England Journal of Medicine 2017)

Masterprotokoller er kompliserte. Grundig planlegging, klare kriterier, robuste statistiske metoder og nøyaktig oppfølging av protokollen på alle studiesteder er essensielt.

Eksempler på Covid-19-studier som følger masterprotokoller, er RECOVERY-studien i Storbritannia, der resultatene raskt indikerte at deksametason kunne ha god effekt hos pasienter med behov for pustehjelp, og WHO-studien SOLIDARITY, der det tidlig ble avdekket at hydroksyklorokin ikke har god effekt, mens de andre legemidlerkandidatene utprøves videre og også flere legemidler kan inkluderes etter hvert.

Se siden Platform Technologies på nettstedet CEPI om utvikling av egnede studiedesign for utvikling av vaksiner ved store epidemier.

Masterprotokoller har hittil vært mest brukt i onkologien. En grundig beskrivelse finnes i oversikten Innovation in clinical trial design: A review of the clinical trial design landscape , kapittel 4 – Master protocols. Oversikten er utgitt av EFPIA – European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations.

Deksametason ved Covid-19 – tidlige funn fra RECOVERY-studien

Deksametason er et av flere legemidler mot Covid-19-infeksjon som er med i den britiske RECOVERY-studien. Resultatene så langt indikerer at deksametason kan redusere dødeligheten av Covid-19, trolig ved å påvirke utviklingen av betennelsesskader i lungene og dermed redusere respirasjonsproblemene. Denne effekten ble påvist bare hos pasienter som trengte oksygentilførsel og/eller mekanisk pustehjelp. I tidligere sykdomsstadier hadde deksametason ikke effekt på dødelighet.

Deksametason er et glukokortikoid som virker antiinflammatorisk og immundempende. Dette gjør at det kan være uheldig ved infeksjoner. Ved Covid-19-infeksjon ser det ut til at virusspredningen i kroppen er mest aktiv i første fase av sykdomsforløpet, men at immunpatologiske prosesser dominerer i den alvorlige fasen, der skadene av kroppens egen immunrespons fører til respirasjonsproblemer og behov for oksygen og/eller pustehjelp. Dette kan forklare at den gode effekten av deksametason kun er påvist i den alvorlige fasen.

Denne RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thErapY)-studien ble utført i Storbritannia våren 2020 og involverte pasienter som var innlagt med Covid-19-infeksjon. Pasientene ble randomisert til en av fire behandlingsgrupper, blant dem deksametason, og dødelighet innen 28 dager etter innleggelse ble registrert. Les om studien i artikkelen Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – preliminary report (New England Journal of Medicine, juli 2020).

Se også Sixty seconds … on the RECOVERY trial (British Medical Journal) og podcasten Dexamethasone and Covid-19 (New England Journal of Medicine).

En norsk kasuistikk om vellykket behandling av Covid-19 med et annet glukokortikoid, metylprednisolon, er publisert i Tidsskrift for Den norske legeforening, se Pasient med alvorlig covid-19 behandlet med steroider.

Hydroksyklorokin-studie viste ikke forebyggende effekt etter eksponering for smitte med Covid-19 – se studien på to minutter.

Hydroksyklorokin kan i laboratorieforsøk hemme replikasjonen av en del mikroorganismer, blant dem SARS-CoV-2-viruset. For å finne ut om hydroksyklorokin også har denne virkningen i mennesker, ble det gjennomført en randomisert studie med 821 pasienter som hadde hatt nærkontakt med personer med Covid-19-infeksjon. Halvparten av pasientene fikk hydroksyklorokin i fem dager, resten fikk placebo like lenge. Det ble ikke påvist signifikant forebyggende effekt av hydroksyklorokin for pasientene som deltok i studien.

Studien – utførelse, resultater, diskusjon, usikkerheter og konklusjon – ble publisert i New England Journal of Medicine NJEM) den 6. august 2020, se A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19.

NJEM har laget en to minutters videopresentasjon («quick take») av artikkelen, se Hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. 

Se også redaktørens editorial, Hydroxychloroquine for the prevention of Covid-19 – searching for evidence.

COVID-19-vaksiner – hold deg oppdatert

En rekke COVID-19-vaksineprosjekter pågår i ulike land, og resultater fra innledende studier publiseres nå i medisinske fagtidsskrifter. Vi presenterer her noen sentrale nettsteder der du kan følge utviklingen og finne informasjon om de ulike vaksinekandidatene.

For oversikter og bakgrunnsinformasjon:

• Utvikling og utprøving av vaksiner til forebygging av covid-19 (Statens legemiddelverk)
• Developing Covid-19 vaccines at pandemic speed (New England Journal of Medicine, mai 2020)
• Amplifying RNA-vaccine development (New England Journal of medicine, juni 2020).
• Levende kart over covid-19-forskning om vaksiner og andre forebyggende tiltak (Folkehelseinstituttet)
• COVID-19 (CEPI – New Vaccines for a Safer World)
• Pågående kliniske studier av vaksiner mot covid-19 (oversikt, det dansle Lægemiddelverket)
• Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines (WHO)
• CinicalTrials.gov
• covid-trials.org

En statusrapport pr juli 2020 kan du lese i artikkelen Coronavirus vaccines leap through safety trials – but which will work is anybody’s giess (Nature.com, 21. juli 2020).

Kliniske studier og andre aktuelle artikler finner du i tidsskrifter som

• The Lancet – COVID-19 Resource Centre
• New England Journal of Medicine
• British Medical Journal 

 

 

COVID-19-vaksine viser lovende resultater i publisert studie

COVID-19-vaksinen mRNA-1273 er klar for bred utprøving etter lovende resultater i innledende studier. Vaksinen induserte produksjon av effektive antistoffer i forsøkspersonene, og antistoffene ble dannet i mengder tilsvarende nivåene i pasienter som har blitt friske av COVID-19. Dette er den første av de ca. 120 vaksinekandidatene mot SARS-CoV-2-viruset som skal utprøves i stor skala .

I den publiserte studien om mRNA-1273, An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 – preliminary report  (New England Journal of Medicine, 14. juli 2020), fikk forsøkspersonene henholdsvis 25, 100 og 250 mikrogram, først som en «priming»-dose og etter 28 dager som en «boost»-dose. Målet var å evaluere sikkerhet og immunogenisitet for vaksinen. Antistoff-responsen viste seg å bli større med økende dose. Bivirkningene var milde til moderate for de to laveste dosene. Resultatene fra de innledende studiene ble vurdert som gode nok til å støtte videre utprøving i en stor gruppe, inkludert personer i risikogruppene. Denne utprøvingen skal etter planen starte om kort tid.

Selv om mRNA-1273-vaksinen virker lovende så langt, vet vi ennå for lite om effekt over tid, sikkerhet og andre egenskaper. Mye arbeid står derfor igjen før vi har tilstrekkelig kunnskap til å ta den i bruk.

mRNA-1273-vaksinen utvikles av selskapet Moderna, Massachusetts, USA, som har spesialisert seg på mRNA-teknologi. Vaksinen virker via et glykoprotein som er sentralt i bindingen mellom virus og vertscelle og ved inntrengingen av virus gjennom celleveggen. mRNA er «pakket inn» i lipid-nanopartikler. Innen vaksineproduksjon har mRNA-metoden fordeler når det gjelder sikkerhet og optimalisering. mRNA-vaksiner har i tillegg sterke immunstimulerende egenskaper og kan produseres raskt. De synes derfor å være spesielt godt egnet i en pandemisituasjon. Dette er grundigere beskrevet  i artikkelen Amplifying RNA-vaccine development (New England Journal of medicine, juni 2020).

En rekke andre vaksineprosjekter pågår parallelt. Noen aktuelle informasjonskilder er

• Utvikling og utprøving av vaksiner til forebygging av covid-19 (Statens legemiddelverk)
• Developing Covid-19 vaccines at pandemic speed (New England Journal of Medicine, mai 2020)
• Levende kart over covid-19-forskning om vaksiner og andre forebyggende tiltak (Folkehelseinstituttet)
• COVID-19 (CEPI – New Vaccines for a Safer World)
• Pågående kliniske studier av vaksiner mot covid-19 (oversikt, det dansle Lægemiddelverket)
• Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines (WHO)
• CinicalTrials.gov
• covid-trials.org

Remdesivir ved COVID-19 – informasjonskilder

Legemiddelverket melder at det antivirale midlet remdesivir nå får en betinget godkjenning i Europa til bruk ved COVID-19-infeksjon. Remdesivir ser ut til å kunne forkorte sykdomsforløpet hos pasienter med lungebetennelse som har behov for ekstra oksygen. Det er så langt ikke påvist effekt hos pasienter med mild til moderat sykdom eller hos pasienter som får respiratorbehandling. Vi gir her en oversikt over sentrale informasjonskilder om remdesivir.

Godkjenningen av remdesivir i Europa bygger hovedsakelig på studien Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Preliminary Report, der i overkant av tusen pasienter med nedre luftveissymptomer deltok. Gruppen som fikk behandling med remdesivir (200 mg første dag, senere 100 mg daglig i opp til 10 dager) ble sammenlignet med en like stor gruppe som fikk placebo, og tiden til bedring ble målt. Tiden til bedring viste seg å være i gjennomsnitt fire dager kortere for gruppen som ble behandlet med remdesivir. En detaljert beskrivelse av studieopplegget finnes på ClinicalTrials.gov, Adaptive COVID-19 Treatment Trial – ACTT.

En samlet oversikt over studier om COVID-19 finnes i Folkehelseinstituttets NIPH systematic and living map on COVID-19 evidence. Forskningskartet har et eget nivå for behandling, se Pharmaceutical and non-pharmaceutical interventions. I dette kartet er det et eget felt for remdesivir med lenker til systematiske oversikter, studier og andre publikasjoner. Forskningskartet oppdateres kontinuerlig.

Remdesivir er en nukleotid-analog, dvs. et stoff som ligner på byggesteinene i virusets arveanlgg (RNA), men som ikke fungerer som det. Når viruset bygger det inn i sitt RNA, blir det dannede RNA ubrukelig, og viruset mister evnen til å infisere nye celler . Finn mer detaljert informasjon om praktisk bruk av remdesivir som legemiddel i Helsebibliotekets oppslagsverk UpToDate og IBM Micromedex.

Det remdesivir-preparatet som har fått betinget godkjenning i Europa, er Veklury, produsert av  Gilead Sciences. Viktig informasjon om godkjenningen finnes i Legemiddelverkets melding Første covid-19-behandling godkjent i Europa.

Legemiddelbehandling ved Covid-19 – informasjonskilder

Norske informasjonskilder

Helsedirektoratet: Legemidler og medisinsk utstyr

Legemiddelverket: Covid-19, legemidler og medisinsk utstyr

Folkehelseinstituttet: Levende forskningskart – behandlingstiltak for infiserte pasienter

RELIS

• Artikler om legemiddelbehandling ved COVID-19
• Dokumentasjon for bruk av hydroksyklorokin ved COVID-19

Tidsskrift for Den norske legeforening:

• Palliativ behandling av pasiener med covid-19
• Utprøvende behandling for covid-19 bør foregå i randomiserte studier 
• Samleside om covid-19-pandemien

Norsk Farmaceutisk Tidsskrift:

• Verden samles i kappløpet mot koronakur
• Uenighet om ibuprofen og korona
• Legemiddelverket ser få muligheter for egenproduksjon på kort sikt
• Artikler om Covid-19

CEPI – New vaccines for a safer world om utvikling av vaksine for covid-19

NorCRIN – Nasjonal oversikt over covid-19-studier

NOR-COVID 19 – norsk del av en internasjonal multisenter-studie ledet av WHO, utprøving av hydroksyklorokin, remdesivir og standard behandling.

Internasjonale kilder i Helsebiblioteket

British Medical Journal (BMJ): artikler om legemidler ved covid-19

New England Journal of Medicine (NEJM): artikler om legemidler ved covid-19

JAMA: artikler om legemidler ved covid-19

Oppslagsverket BMJ Best Practice:

• Covid-19 treatment algorithm
• Covid-19 emerging treatments

Oppslagsverket UpToDate:

• Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in adults
• Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care issues
• Coronavirus dsease 2019 (COVID-19): Pregnancy issues
• Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Considerations in children
• Artikkelsamling om legemidler ved covid-19

Oppslagsverket IBM Micromedex om remdesivir og andre legemidler – skriv inn det engelske navnet på det aktuelle legemidlet i søkefeltet og finn oversikter og grundige svar (fanen In-depth answers).

PubMed –artikler om behandling av covid-19

COVID-19: Forskningskart på FHIs nettside

Folkehelseinstituttet har publisert Et levende kart over covid-19-forskning. Kartet oppdateres fortløpende etter som nye forskningsresultater kommer til.

Kartet er en «oversikt over vitenskapelige publikasjoner med detaljerte undergrupper for å vise enkel vei til relevante publikasjoner på spesifikke emner. Samtidig gjør kartet det synlig hvor forskning mangler, noe som kan stimulere til nye, viktige studier».

Blant undergruppene finnes også legemiddelbehandling, se Behandlingstiltak for infiserte pasienter.

Helsebiblioteket har lagt ut nye emnesider om COVID-19

COVID-19-emnesidene inneholder veiledere, oppslagsverk og tidsskrifter, prosedyrer, e-læring, pasientinformasjon, primær- og oppsummert forskning, lovverk, artikler, statistikk og epidemiologi.